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  • A knockin mouse model of spinocerebellar ataxia type 3 exhibits prominent aggregate pathology and aberrant splicing of the disease gene transcript.

A knockin mouse model of spinocerebellar ataxia type 3 exhibits prominent aggregate pathology and aberrant splicing of the disease gene transcript.

Human molecular genetics (2014-10-17)
Biswarathan Ramani, Ginny M Harris, Rogerio Huang, Takahiro Seki, Geoffrey G Murphy, Maria do Carmo Costa, Svetlana Fischer, Thomas L Saunders, Guangbin Xia, Richard C McEachin, Henry L Paulson
摘要

Polyglutamine diseases, including spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), are caused by CAG repeat expansions that encode abnormally long glutamine repeats in the respective disease proteins. While the mechanisms underlying neurodegeneration remain uncertain, evidence supports a proteotoxic role for the mutant protein dictated in part by the specific genetic and protein context. To further define pathogenic mechanisms in SCA3, we generated a mouse model in which a CAG expansion of 82 repeats was inserted into the murine locus by homologous recombination. SCA3 knockin mice exhibit region-specific aggregate pathology marked by intranuclear accumulation of the mutant Atxn3 protein, abundant nuclear inclusions and, in select brain regions, extranuclear aggregates localized to neuritic processes. Knockin mice also display altered splicing of the disease gene, promoting expression of an alternative isoform in which the intron immediately downstream of the CAG repeat is retained. In an independent mouse model expressing the full human ATXN3 disease gene, expression of this alternatively spliced transcript is also enhanced. These results, together with recent findings in other polyglutamine diseases, suggest that CAG repeat expansions can promote aberrant splicing to produce potentially more aggregate-prone isoforms of the disease proteins. This report of a SCA3 knockin mouse expands the repertoire of existing models of SCA3, and underscores the potential contribution of alternative splicing to disease pathogenesis in SCA3 and other polyglutamine disorders.

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Sigma-Aldrich
十二烷基硫酸钠, BioReagent, suitable for electrophoresis, for molecular biology, ≥98.5% (GC)
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十二烷基硫酸钠, ≥99.0% (GC), dust-free pellets
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十二烷基硫酸钠, BioUltra, for molecular biology, ≥99.0% (GC)
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抗NeuN抗体(兔), from rabbit, purified by affinity chromatography
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针对您的靶标提供了无防腐剂重组抗体。试用 ZRB377
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SAFC
脱氧胆酸钠
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Supelco
十二烷基硫酸钠, dust-free pellets, suitable for electrophoresis, for molecular biology, ≥99.0% (GC)
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单克隆抗-MAP2 小鼠抗, clone HM-2, ascites fluid
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十二烷基硫酸钠, ACS reagent, ≥99.0%
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脱氧胆酸钠, ≥97% (titration)
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抗-脊髓小脑共济失调3型抗体,克隆1H9, ascites fluid, clone 1H9, Chemicon®
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十二烷基硫酸钠, ReagentPlus®, ≥98.5% (GC)
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十二烷基硫酸钠, tested according to NF, mixture of sodium alkyl sulfates consisting mainly of sodium dodecyl sulfate
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十二烷基硫酸钠, BioXtra, ≥99.0% (GC)
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十二烷基硫酸钠, 92.5-100.5% based on total alkyl sulfate content basis
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十二烷基硫酸钠, suitable for ion pair chromatography, LiChropur, ≥99.0%
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十二烷基硫酸钠, ≥90% ((Assay))
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月桂基硫酸钠, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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Sigma-Aldrich
B6-White Murine ES Cell Line, The generation of gene-modified mice, created by homologous recombination in embryonic stem (ES) cells, has become a fundamental tool for analyzing gene function.
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Sigma-Aldrich
脱氧胆酸钠, Vetec, reagent grade, ≥97%
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Sigma-Aldrich
十二烷基硫酸钠, BioReagent, suitable for electrophoresis, for molecular biology, ≥98.5% (GC), free-flowing, Redi-Dri
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