Stabilization of resveratrol in blood circulation by conjugation to mPEG and mPEG-PLA polymers: investigation of conjugate linker and polymer composition on stability, metabolism, antioxidant activity and pharmacokinetic profile.

Stabilization of resveratrol in blood circulation by conjugation to mPEG and mPEG-PLA polymers: investigation of conjugate linker and polymer composition on stability, metabolism, antioxidant activity and pharmacokinetic profile.

PloS one (2015-03-24)

Basavaraj Siddalingappa, Heather A E Benson, David H Brown, Kevin T Batty, Yan Chen

摘要

Resveratrol is naturally occurring phytochemical with diverse biological activities such as chemoprevention, anti-inflammatory, anti-cancer, anti-oxidant. But undergoes rapid metabolism in the body (half life 0.13h). Hence Polymer conjugation utilizing different chemical linkers and polymer compositions was investigated for enhanced pharmacokinetic profile of resveratrol. Ester conjugates such as α-methoxy-ω-carboxylic acid poly(ethylene glycol) succinylamide resveratrol (MeO-PEGN-Succ-RSV) (2 and 20 kDa); MeO-PEG succinyl ester resveratrol (MeO-PEGO-Succ-RSV) (2 kDa); α-methoxy poly(ethylene glycol)-co-polylactide succinyl ester resveratrol (MeO-PEG-PLAO-Succ-RSV) (2 and 6.6kDa) were prepared by carbodiimide coupling reactions. Resveratrol-PEG ethers (2 and 5 kDa) were synthesized by alkali-mediated etherification. All polymer conjugates were fully characterized in vitro and the pharmacokinetic profile of selected conjugates was characterized in rats. Buffer and plasma stability of conjugates was dependent on polymer hydrophobicity, aggregation behavior and PEG corona, with MeO-PEG-PLAO-Succ-RSV (2 kDa) showing a 3h half-life in rat plasma in vitro. Polymer conjugates irrespective of linker chemistry protected resveratrol against metabolism in vitro. MeO-PEG-PLAO-Succ-RSV (2 kDa), Resveratrol-PEG ether (2 and 5 kDa) displayed improved pharmacokinetic profiles with significantly higher plasma area under curve (AUC), slower clearance and smaller volume of distribution, compared to resveratrol.

材料

货号

品牌

产品描述

34851

Sigma-Aldrich

乙腈, suitable for HPLC, gradient grade, ≥99.9%

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102466

Sigma-Aldrich

乙二醇, ReagentPlus^®, ≥99%

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360457

Sigma-Aldrich

乙腈, ACS reagent, ≥99.5%

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34888

Sigma-Aldrich

乙腈, ≥99.9% (GC)

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439134

Sigma-Aldrich

乙腈, suitable for HPLC, gradient grade, ≥99.9%

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1265515

USP

乙二醇, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard

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R5010

Sigma-Aldrich

白藜芦醇, ≥99% (HPLC)

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293237

Sigma-Aldrich

乙二醇, spectrophotometric grade, ≥99%

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239690

Sigma-Aldrich

丁二酸酐, ≥99% (GC)

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34881

Sigma-Aldrich

乙腈, suitable for HPLC-GC, ≥99.8% (GC)

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03449

Sigma-Aldrich

N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐, ≥99.0% (AT)

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494445

Sigma-Aldrich

乙腈, biotech. grade, ≥99.93%

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271004

Sigma-Aldrich

乙腈, anhydrous, 99.8%

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324558

Sigma-Aldrich

乙二醇, anhydrous, 99.8%

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03747

Sigma-Aldrich

乙二醇, BioUltra, ≥99.5% (GC)

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E7750

Sigma-Aldrich

N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐, commercial grade, powder

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110086

Sigma-Aldrich

乙腈, ReagentPlus^®, 99%

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733466

Sigma-Aldrich

乙腈, electronic grade, 99.999% trace metals basis

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61941

Sigma-Aldrich

乙二醇溶液

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34442

Sigma-Aldrich

乙腈, suitable for DNA synthesis, ≥99.9% (GC)

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E6383

Sigma-Aldrich

N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐, crystalline

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PHR1551

Supelco

乙腈, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material

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60004

Sigma-Aldrich

乙腈, ≥99.5% (GC)

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03450

Sigma-Aldrich

N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐, purum, ≥98.0% (AT)

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1601340

USP

二类残留溶剂 - 甲醇, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard

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PHR1046

Supelco

乙二醇, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material

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721972

Supelco

乙二醇溶液, NMR reference standard, 80% in DMSO-d₆ (99.9 atom % D), NMR tube size 5 mm × 8 in.

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E1769

Sigma-Aldrich

N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐, BioXtra

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73225

Supelco

奶油黄, analytical standard

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17236

Sigma-Aldrich

3-(Benzyldimethylammonio)propanesulfonate, BioXtra, ≥99.0% (HPCE)

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