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  • Polymer conjugates of doxorubicin bound through an amide and hydrazone bond: Impact of the carrier structure onto synergistic action in the treatment of solid tumours.

Polymer conjugates of doxorubicin bound through an amide and hydrazone bond: Impact of the carrier structure onto synergistic action in the treatment of solid tumours.

European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences (2014-03-19)
Tomáš Etrych, Vladimír Subr, Richard Laga, Blanka Ríhová, Karel Ulbrich
摘要

In this study, we describe the synthesis, physico-chemical characterisation and results of the in vitro and in vivo evaluation of the biological behaviour of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide-based (HPMA) copolymer conjugates bearing doxorubicin (DOX) partly bound via a pH-sensitive hydrazone and partly via enzymatically degradable amide bonds, each contributing to a different anti-tumour mechanism of action of the polymer-doxorubicin conjugate. The following two types of HPMA copolymer drug carriers designed for passive tumour targeting were synthesised and compared: the linear non-degradable copolymer and the biodegradable high-molecular-weight (HMW) diblock copolymer. The HMW diblock copolymer carrier containing a degradable disulphide bond between the polymer blocks showed a rapid degradation in a buffer containing glutathione within the first few hours of incubation. In contrast to the conjugate with the amide bond-bound DOX requiring the presence of lysosomal enzymes to release DOX, the polymer-drug conjugate with the DOX bound via a hydrazone bond released DOX by pH-sensitive hydrolysis, which was significantly faster in a buffer of pH 5.0 (intracellular pH) than pH 7.4, mimicking the conditions in the bloodstream. The significant and comparable in vivo anti-tumour activity of the diblock HMW conjugate and an equimolar mixture of the conjugates differing in the DOX attachment method along with the development of cancer resistance during treatment with these conjugates demonstrated the high potential of these compounds in the development of new nanomedicines suitable for the treatment of solid tumours.

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产品描述

Sigma-Aldrich
三氟乙酸, ReagentPlus®, 99%
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Sigma-Aldrich
三氟乙酸, suitable for HPLC, ≥99.0%
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三氟乙酸, puriss. p.a., suitable for HPLC, ≥99.0% (GC)
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苦基磺酸 溶液, 5 % (w/v) in H2O, BioReagent, suitable for determination of primary amines
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DL-二硫代苏糖醇 溶液, BioUltra, for molecular biology, ~1 M in H2O
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Supelco
DL-二硫代苏糖醇 溶液, 1 M in H2O
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阿霉素 盐酸盐, 98.0-102.0% (HPLC)
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三氟乙酸, ≥99%, for protein sequencing
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三异丙基硅烷, 98%
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水合肼 溶液, puriss. p.a., 24-26% in H2O (RT)
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肼基甲酸叔丁酯, 98%
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Sigma-Aldrich
Aldrithiol-2, 98%
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1-氨基-2-丙醇, 93%
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Sigma-Aldrich
2,2'-二硫二吡啶, powder
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Sigma-Aldrich
肼 一水合物, N2H4 64-65 %, reagent grade, ≥97%
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Sigma-Aldrich
肼 水合物, reagent grade, N2H4 50-60 %
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Supelco
三氟乙酸, analytical standard
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Sigma-Aldrich
2,2'-二硫二吡啶, ≥99.0% (GC)
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Supelco
(±)-1-氨基-2-丙醇, analytical standard
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Sigma-Aldrich
6-氨基己酸甲酯 盐酸盐, ≥99.0% (AT)
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