用于固相肽合成的ChemMatrix^®树脂

ChemMatrix^®是PCAS BioMatrix专有的一种基于100％PEG（聚乙二醇）的树脂。它结合了两种主要树脂系统的优势 - 聚苯乙烯树脂的化学稳定性和PEG接枝树脂的卓越性能，使其成为通过固相支持合成大分子或疏水性肽甚至蛋白质的最终选择。

在过去的几十年中，由于聚苯乙烯树脂在小肽的合成中具有良好的效果，因此一直是固相支持肽合成的主要选择。然而，随着合成过程中氨基酸链的增长，肽形成二级结构的趋势逐渐增加。聚苯乙烯树脂的疏水环境扩大了肽的聚集行为，使得大分子量肽的合成变得极其困难甚至不可能。在聚苯乙烯树脂上合成的大肽粗产物中发现包含缺失的序列和未完成片段的混合物。PEG接枝树脂通过使树脂更具极性，以及改善在极性和非极性溶剂中树脂的溶胀性能，从而获得更好的粗肽纯度。但是其缺点是，这种PEG接枝树脂仅允许较小的负载并且化学稳定性较差，导致在切割步骤中存在潜在的浸出。

ChemMatrix^®树脂从一开始就采用新型单体结构单元进行设计。最终的聚合物树脂完全由初级醚键构成，因此具有高化学稳定性，从而避免了浸出的发生（图1）。¹

同时，树脂极性的增加使得其可兼容各种极性溶剂，包括：水、THF、DMF、甲醇和乙腈，在这些溶剂中树脂显示出优异的溶胀性能（图2）。在实际使用中应考虑该树脂的高溶胀性能，因为湿的ChemMatrix^®树脂在反应容器中比常规聚苯乙烯树脂会消耗更多的空间。该树脂典型的负载范围为0.4至0.7mmol/g，与聚苯乙烯树脂的结合能力相当。

最近的两份独立出版物为ChemMatrix®树脂的卓越性能提供了有力的证据。为了合成HIV-1蛋白酶（一种包含99个氨基酸的大肽），研究人员将ChemMatrix®树脂直接与聚苯乙烯进行了比较。²下面的色谱图清楚地显示了，使用ChemMatrix®作为固相支持物，目标肽是粗产品中的主要成分（图3）。而聚苯乙烯树脂仅能获得粗混合物，并会阻碍长肽的直接线性合成。

在第二个令人惊讶的例子中，Bacsa等人在2010年报道了用固相支持和微波辅助合成了多肽Aβ（1-42）。³ Aβ（1-42）在阿尔茨海默病的发病机理中起到关键作用，因为它能够形成β-片层结构和诱导神经毒性的淀粉样纤维。因此，它是进一步研究阿尔茨海默病的分子机制及其治疗潜在药物所需的关键材料。由于其聚集行为，该肽非常难以合成。ChemMatrix^®树脂允许使用标准Fmoc/t-Bu合成策略进行线性合成，并且将DIC/HOBt应用为简单且廉价的偶联剂。除了在室温下进行的三种外消旋化敏感组氨酸残基的偶联外，该树脂也允许在86℃的受控微波条件下实现合成。ChemMatrix树脂在这些条件下能够保持完全稳定。⁴最后，在15小时的总处理时间内，研究人员以高产率和高纯度（78％粗产率）获得了Aβ（1-42）。³

除肽合成外，ChemMatrix®树脂也已成功应用于组合合成中，包括用于合成⁵寡核苷酸衍生物、⁶ PNA、⁷不对称取代的酞菁⁸和包含非天然化学残基的肽杂交体。⁹

总之，ChemMatrix®能够克服合成更长和更复杂的治疗肽所带来的挑战。用ChemMatrix®生产的肽具有更高的纯度，并且可以实现更高的产率。目前，只能通过连接或重组技术实现的肽才可以直接在固相支持物上进行合成。

对于肽酸的合成，我们建议使用带有HMPB锚定的ChemMatrix®，因为这种树脂可提供高纯度的粗产物和90-95％的回收率。Wang-ChemMatrix®树脂可产生类似的粗肽纯度，但回收率较低（60-70％）。同时，HMPB-ChemMatrix®树脂也预先加载了最常见的氨基酸。最近在文献中公开了许多应用ChemMatrix树脂的实验方案。¹⁰

ChemMatrix®树脂的特点

• 出色的稳定性
  ChemMatrix®树脂仅由主要醚键构成，其具有高度化学稳定性。在合成和切割期间不会发生浸出。
• 高负载 ChemMatrix^®树脂的载量为0.4-0.7mmol/g。
• 溶剂兼容性
  ChemMatrix^®允许使用几乎任何类型的溶剂，甚至是水。ChemMatrix®在水中的高溶胀性能使得其可实现合成后下游的高通量筛选。
• 多种选择 
  ChemMatrix®树脂含有广泛的肽酸、酰胺和片段接头可供选择。对于肽合成，预加载的树脂可方便您直接使用。
• 经验证的优势
  ChemMatrix^®树脂已经过现场实验验证，可以更容易、更快速地开发出长、复杂和疏水的多肽。您的肽越长、越复杂或疏水，ChemMatrix®能给您带来的改进就越多。
• 微波辅助合成
  在80℃下，在微波合成器上未观察到浸出。