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乙酰胆碱受体（烟碱型）

烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）构成了一系列配体门控通道，最初基于烟碱激活而分类，其中乙酰胆碱（ACh）是内源性配体。 nAChRs是五聚体跨膜蛋白，可形成、Na⁺、K⁺和Ca²⁺通透性阳离子通道。 nAChR由五个同源亚基组成，这些亚基来自从哺乳动物和禽类来源克隆的十个α（α1-α10）和四个β（β1-β4）亚基。每个nAChR亚基均包含四个跨膜结构域M1-M4，其中M2穿过通道。通过电子显微镜解析，肌肉型nAChR（来自电鳐电器官）的结构为4 Ǻ；通过对软体动物ACh结合蛋白X射线晶体结构（分辨率低至2.7 Ǻ）分析，我们深入了解了nAChR的胞外结构域和激动剂结合位点。ACh结合蛋白提供了用于建模神经元nAChRs结合位点的模板。

α1，β1，γ，δ和ε亚基仅在骨骼肌中表达，而其他亚基主要存在于神经元中（因此称为“神经元烟碱受体”），但在其他细胞类型中也存在。例如，据报道在发育期间，α7亚基在骨骼肌中和活化巨噬细胞中瞬时表达，而其他亚基也会在各种上皮和内皮细胞中表达。

在大脑中发现的nAChR的主要形式为α4β2*和推定同系物α7nAChR，其中*表示可能存在其他亚基。例如，在多巴胺能神经元中，有证据显示存在多种nAChR亚型：α4β2、α4α5β2、α6β2β3、α4α6β2β3末端；α7 nAChR和树突区域上的某些异聚形式。在自主神经节中，除了α7同聚物外，还存在α3α5β4和α3α5β2β4组合。α9和α10亚基的分布有限，仅限于感觉组织（主要是耳蜗毛细胞）。α10亚基仅可作为α9的异聚体，而α9可形成同型nAChR。这些是nAChR家族中差异最大的亚基，表现出烟酸/毒蕈碱的混合药理学作用，对其他药物（包括番木鳖碱和5HT₃配体）敏感。

ACh结合位点位于亚基（α5除外）与相邻亚基之间的界面；因此，nAChR异源异构体通常具有两个激动剂和竞争性拮抗剂结合位点，而α7同聚物可能具有多达五个假定的结合位点。nAChR的大多数有效和选择性配体都是天然产物，例如(-)-尼古丁。它们为以神经元nAChRs作为治疗靶标的药物，提供了合理设计的基础。

青蛙生物碱地棘蛙素是最有效的烟碱激动剂之一（与a4b2 nAChR结合的K_i ~50 pM），且作为镇痛药效力比吗啡高100倍。但它与神经节和神经肌肉nAChRs的相互作用，会在接近止痛剂的剂量下产生毒性。大多数合成化学工作都集中在α4β2或α7nAChRs上。ABT-418是一种尼古丁的异恶唑异构体，具有认知增强活性，适用于注意力缺陷多动障碍成年人；ABT-594是一种地棘蛙素的氮杂环丁烷类似物，是一种有效的镇痛药，在动物模型中具有比依巴替丁更低的副作用；SIB-1508Y是α4β2优选尼古丁类似物，在帕金森氏病动物模型中表现出活性。3-吡啶基醚A-85380用于区分中央和外周nAChR，还可以区分脑膜中[³H]地棘蛙素结合位点的亚群。5-碘类似物（5-Iodo-A-85380）用于SPECT成像，并且与母化合物相比，表现出了更高的效价和选择性。GTS-21是在α7 nAChRs的部分激动剂，据报道具有认知增强活性，而AR-R 17779是α7 nAChRs的完全激动剂。SIB-1553A是在动物模型中显示出某些认知增强活性的α3β4优选药物。从Conus蜗牛毒液中分离出的各种α-芋螺毒素提供了亚型选择性nAChR拮抗剂，是一类重要的研究工具（尽管它们的出色特异性可能导致不同物种对同源nAChR的识别差异）。某些α-芋螺毒素也被视作潜在止痛药物。

除了ACh结合位点外，nAChR还含有调节位点，例如用于神经固醇、Ca²⁺和某些乙酰胆碱酯酶抑制剂（毒扁豆碱和加兰他敏）的位点。其他结合位点位于离子通道内，例如用于麻醉剂（如利多卡因）、苯环利定和MK-801的位点。驱虫药伊维菌素和5-羟基吲哚可增效α7 nAChR（后者也可增效5-HT₃ 受体），而17-b-雌二醇选择性增效α4β2 nAChR。据报道，神经毒性肽Ab_1-42可与α7 nAChR相互作用，且还有人认为α-突触核蛋白与α7亚基存在关联。α7 nAChR具有海马配对脉冲抑制作用，且除遗传数据外，该机制的缺陷还暗示了α7 nAChR影响精神分裂症的病理生理学。在缺少特定亚基或突变亚基过度表达的转基因小鼠中，α4和β2亚基均表现出了在烟碱依赖性和伤害感知方面的作用。人类α4或β2亚基突变是罕见的癫痫病病因，如ADNFLE（常染色体显性夜夜性额叶癫痫）。

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表，请参阅下面的 “类似产品”部分。

脚注

a) 部分激动剂

缩写：

A-85380：3-(2[S]-氮杂环丁烷基甲氧基)吡啶
ABT-418：(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异恶唑
ADNFLE：常染色体显性遗传夜间额叶癫痫
AR-R 17779：(S)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,5'-恶唑啉]-2'-酮(4a)
DMAC：3-(4)-二甲氨基肉桂亚胺碱
DMPP：N,N-二甲基-N’-苯基哌嗪碘化物
GTS-21：[3-(2,4-二甲氧基苄基)-天青碱
RJR-2403：N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺
SIB-1553A：4-[[[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]硫代]苯基盐酸盐
TMA：四甲基铵

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