GSK2850163

GSK2850163 是一种高度选择性的肌醇抑制剂，需要具有双重活性的酶 1α（IRE1α）：它抑制 IRE1α 激酶活性（IC50 值为 20 nM）和 Rnase 活性（IC50 值为 200 nM）。IRE1α 是一个双丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/核糖核酸内切酶，具有两个酶结构域：反式自磷酸化结构域和核糖核酸内切酶（RNase）结构域。当被激活时，通常响应内质网（ER）应激（如未折叠蛋白反应（UPR））、IRE1α 寡聚并激活适应性 XBP1 转录因子的 mRNA 剪接，从而上调 ER 伴侣和与 ER 相关的降解（ERAD）基因，从而促进降解内质网释放蛋白，促进内质网应激的恢复。但是，如果 ER 压力过高或持续时间过长，则 IRE1α 会过度活化，从而增加许多 ER mRNA，从而导致细胞凋亡。GSK2850163 与 IRE1α 催化残基 Lys599 和 Glu612 相互作用，将激酶激活环置换为无活性的 DFG-out 构象。激酶结构域-二聚体界面的重排还导致 RNA 酶结构域彼此旋转远离，从而抑制了 RNA 酶活性。

XBP1 剪接的 IRE1α 选择性抑制剂。
高三尖杉酯碱是一种头孢他辛酯，也称为（HHT；4-甲基（2R）-2-羟基-2-（4-羟基-4-甲基戊基）丁二酸酯）。在耐吉非替尼的肺癌细胞中，高三尖杉酯碱可促进细胞凋亡，并通过 IL-6（白介素-6）/JAK1（janus 激酶 1）/STAT3 信号途径阻止信号转导和转录激活因子（STAT3）。它在疟疾的治疗中起着重要作用。