CB-839

一种细胞可渗透的，口服可得的噻二唑基-丁基-哒嗪基化合物，可作为有效的、选择性的、时间依赖性且缓慢可逆的谷氨酰胺酶抑制剂（_1/2 = 45 min，在 25 °C 下）（rec hu-GAC、KGA 和 GAC IC₅₀ 分别为 45、23 和 28 nM）。抑制作用似乎是非竞争性的和变构的。在 HCC1806 和 MDA-MB-231 三阴性乳腺癌细胞系中表现出抗增殖作用（IC₅₀ 分别为 49 和 26 nM），但不影响 ER+/HER2-T47D 细胞系的生存能力。研究表明，其可降低 HCC1806 细胞的谷氨酰胺消耗（IC₅₀ = 17 nM）和谷氨酸生成（IC₅₀ = 15 nM）速率。单独使用或与紫杉醇联用（10 mg/kg，隔天 5 剂）抑制小鼠中的 HCC1806 异种移植物（〜200 mg/kg，口服，每日两次）和 JIMT-1 异种移植物（200 mg/kg，口服，每日两次）的生长。

请注意，由于水含量的变化，该化合物的分子量是因批次特异性的。就特定批次的分子量，请参阅样品瓶标签或分析证书。所提供的分子量代表无水的基线分子量。

一种细胞透过性噻二唑基-丁基-哒嗪基化合物，在HCC1806异种移植小鼠小鼠单次口服200 mg/10 mL/kg剂量后4小时（药物浓度：血浆中2.1 µM2.1 µ500 mm³肿瘤中1.5 nmol/g）后，以非竞争性方式选择性抑制 GLS1（IC₅₀ = 23 nM & 28 nM，分别使用鼠肾和脑匀浆）的谷氨酰胺酶活性，而不抑制 GLS2/LGA 的谷氨酰胺酶活性（使用鼠肝匀浆最高 5 µM），比非竞争性的 GLS1 抑制剂 BPTES 更为有效，但抑制动力学（CB-839的IC₅₀/预孵育时间 ~300 nM/1 min & & 50 nM/1 h；BPTES为630 nM/1 min & 700 nM/1 h；2 nM rhGAC aa 126-598）&可逆性（去除游离药物后的活性恢复时间t_1/2 = 45 min/CB-839 & <3 min/BPTES). CB-839 also displays higher antiproliferation potency than BPTES against triple negative breast cancer (TNBC) cultures (GI₅₀ against MDA-MB-231 in 72 h = 19 nM vs. 2.4 µM with BPTES; GI₅₀ against HCC1806 in 72 h = 55 nM vs. 2.0 µM with BPTES), while neither drug is effective against GLS1-independent growth of estrogen receptor-positive T47D even at 1 µM concentration. Despite a fast clearance in mice (Plasma t_1/2<2 h post 50 mg/kg p.o.), good drug exposure is reported in tumor and major organs (>1 nmol/g）低得多，只有脑（~0.2 nmol/g）相对于正常组织（未处理对照1至2.28倍）观察到最明显的谷氨酰胺积聚（5倍）。每日两次口服（200 mg/kg/12 h）能有效抑制 HIMT-1 衍生的已建立肿瘤的发展（35 d 时降低 54％），以及和患者的TNBC（28 d 时降低 59％），并且在治疗期的前 5 天与 5 日剂量的紫杉醇（10 mg/k，静脉注射；货号580555 & 580556）联合使用，可以完全抑制 JIMT-1 肿瘤。

主靶
GLS1

可逆性：是

细胞可透过性：是

靶标 IC₅₀: 23 nM & 28 nM，分别使用鼠肾和脑匀浆

用惰性气体包装

毒性：标准处理（A）

重悬后，等分并冻存（-20°C）。储备液在 -20°C 条件下可稳定保存 3 个月。

Gross, M.I., et al. 2014.Mol.Cancer Ther.13, 890.

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