PAS激酶抑制剂，BioE-1115

BioE-1115，PASKi

一种细胞可渗透的、口服有效、无毒的喹喔啉-羧酸基化合物，可作为 Per-Arnt-Sim 激酶（PASK；IC₅₀ ~ 4 nM）的强效、选择性和可逆抑制剂。与其他 49 种激酶（IC₅₀ > 10 µM）相比，具有出色的选择性，与酪蛋白激酶 2α 相比，PASK 的效力高约 2500 倍。以剂量依赖性方式（IC₅₀ ~ 1 µM）阻断 Thr307 处的 PASK 自磷酸化，而不影响胰岛素诱导的 Akt 或 S6K 磷酸化。有效地阻断高果糖喂养的野生型 Sprague-Dawley 大鼠肝脏组织中 SREBP-1 的成熟。研究表明，它在动物模型中使肝和血清甘油三酯水平正常化，降低了血糖水平，并部分逆转了胰岛素抵抗（30 mg/kg. p.o.）。

请注意，由于水含量的变化，该化合物的分子量是因批次特异性的。

具有细胞渗透性的喹喔啉-羧酸化合物，可作为选择性 PAS 激酶/ PASK 抑制剂（IC₅₀ ~ 4 nM），对 49 种其他激酶（IC₅₀ ≥ 10 µM）几乎没有或没有效力，并有效抑制细胞 PASK-T307 自磷酸化（IC₅₀ ~ 1 µM；PASK 转染的 HEK293 细胞培养物（含 1% FBS）进行药物处理 16 h）。与 siRNA 介导的 PASK 抑制相似，BioE-1115 处理可有效防止固醇调节元件结合蛋白 SREBP-1c 成熟，而不会影响 Akt/mTOR 通路信号传导，从而导致 HepG2 培养物中细胞 SREBP 转录活性受损（抑制百分比/[药物] = 40%/30 µM & &，通过 SRE-Luc 报道分子分析检测为 65%/50 µM；先进行过夜药物处理，然后使用 100 nM 胰岛素刺激 6h）。据报道，口服可有效减少高果糖饮食/HFrD 引起的血脂异常（肝甘油三酸酯/血清三酰基甘油/剂量减少的百分比= 48/26/30 mg kg^-1 & 63/55/100 mg kg^-1；每日口服剂量在 3 周 HFrD 期间的最后一个星期内给药，然后在组织收集之前禁食 24 h 和 12 参考期）和胰岛素抵抗（血清葡萄糖/胰岛素/剂量减少的百分比= 23/14/30 mg kg^-1 & 28/31/100 mg kg^-1），通过选择性抑制 SREBP-1 的成熟并从而抑制 SREBP-1c（但不抑制 SRREBP-2），靶基因在体内肝脏中转录，但不在腹部脂肪或腓肠肌中转录（% Gpat1/Fasn/Scd1/Acc1/Fae mRNA降低/血浆[BioE-1115]的 g/mL/剂量百分比=40/34/36/27/34/2.07/10 mg kg^-1，59/56/51/48/54/7.65/30 mg kg^-1，76/5967/62/74/42.2/100 mg kg^-1），而不会影响肝脏或体重。

主靶
PASK

细胞可透过性：是

毒性：标准处理（A）

重悬后，等分并冻存（-20°C）。储备液在 -20°C 条件下可稳定保存 3 个月。

Wu, X., et al. 2014.Cell Rep.8, 242.

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