这个春天很不寻常，我们停下了出行的脚步，也正努力刹住疫情前行的脚步！我们致敬每一位最美逆行者，共同守望再次相逢的时节。

今天默克Sigma-Aldrich®想和大家聊聊的是一种新冠病毒的感染特征：补体途径的过度激活。

补体系统提供抵抗微生物感染的先天性防御，是抗体介导的免疫反应的“补充”， 即使在没有特异性抗体和淋巴细胞的预免疫状态下也能发挥效应。补体激活受到严格调控，可针对性杀伤入侵微生物，但它也会产生些微 “附带损伤”，造成宿主组织破坏。

新冠病毒感染中的补体系统过度激活

许多证据表明，新冠肺炎(COVID-19) 诱发的发病和死亡由过度免疫反应造成。在危重型患者中，发现存在补体系统过度激活导致终末期器官衰竭的现象。据报道，新冠患者多个器官出现补体片段沉积，并且早在感染的第1天，肺中就检测到多种C3激活产物。在新冠患者中，补体激活的循环标志物水平显著提升，超过流感和非新冠类呼吸衰竭。

然而，终末期器官衰竭主要由三种补体激活途径的哪一种负责仍待进一步确认。初步研究指向的是过度激活的旁路途径，这一途径还与新冠重症患者常见的血管内皮损伤、高凝状态和微血栓有关。其中，血管内高凝状态无法通过抗凝手段治疗。在相同的病毒载量下，C3 缺乏型小鼠的肺损伤和体重下降有明显缓解，并且中性粒细胞、炎性单核细胞和细胞因子平也有大幅下降。研究表明，新冠病毒刺突蛋白诱发的旁路途径激活可通过C5 抑制抗体或D 因子抑制剂进行抑制。

补给激活路径

补体系统主要通过三条各自独立但又有重合的途径激活，包括：经典途径，旁路途径，凝集素途径。随着补体途径激活而产生的多种多肽有助于增加循环白细胞数目，促进白细胞粘附血管内皮，并吸引巨噬细胞到感染位点。接下来我们分别了解下这三种途径：

经典途径

经典途径的激活主要依赖某种抗体（IgM、IgG1、IgG2 和IgG3）与外源物质结合（导致抗体Fc 片段构象改变），补体成分C1 与该抗体的Fc 片段结合而启动该途径。

在该途径中，C3 组分剪切后释放C3a 和C3b。C3a 在许多炎症反应中具有重要作用。C3b 共价结合细胞或细菌表面，发挥调理作用。

旁路途径

旁路途径（替代途径）在宿主防御细菌感染的先天机制中发挥重要作用。不同于经典途径，旁路途径不依赖特异性抗体的形成，仅通过入侵的微生物就能激活。各种多糖，比如脂多糖、植物多糖（如菊粉），以及真菌、细菌和病毒都是该途径的激活物。C3 及B、D、H、I 和P 因子在该途径的启动、识别和放大过程中行使职能，最终形成激活物结合的C3/C5转化酶。

 凝集素途径

凝集素途径始于甘露糖结合凝集素(MBL) 与微生物细胞膜糖类分子的结合。凝集素途径激活由模式（糖类）识别蛋白介导，包括MBL collection 11 及纤维胶凝蛋白(ficolin)1、2 和3。两种MBL 丝氨酸蛋白酶（MASP1 和MASP2）的功能相当于经典途径的C1r 和C1s，与MBL 结合形成类似经典途径C1 的复合酶。同C1 一样，一旦激活，MBL- MASP1-MASP2复合物可剪切C4 和C2，形成C4bC2a——即C3 转化酶，其可将数以百计的C3 分子酶解为C3a 和C3b 片段。

攻膜复合物的汇聚和形成

在所有三种激活途径中，C5 的剪切都促使C5b-9 攻膜复合物(MAC) 的组装。攻膜复合物负责补体激活相关的破膜效应。C5 转化酶将C5 剪切，产生C5a 和C5b 片段。C5a 作

为炎性介质，可通过G 蛋白偶联受体激活多种细胞。

MAC 由C5b、C6、C7 和C8 各一个分子以及多达10-12 个分子的C9 组成。C5 被C5 转化酶剪切后，新生的C5b 结合C6 形成稳定的生物分子复合物，并结合C7。C5b67与细胞膜结合，使MAC 组装定位到膜上。每个C5b67 复合物结合1 个C8分子后，都形成小的跨膜通道扰动靶膜。每个已结合膜的C5b678 复合物都可作为多个C9 分子的受体。第1 个C9分子在攻膜位点上结合后引发后续C9 的低聚反应。一旦在细胞膜上完成组装，MAC 就形成跨膜通道，导致细胞渗透溶解。跨膜通道的大小取决于通道结构中含有的C9 分子数目。

MAC 的形成受到血清中S 蛋白的调节，S 蛋白可阻止C9 聚合并抑制C5b67 粘附细胞表面，以保护补体激活位点附近的细胞免遭意外攻击。