固体制剂策略

药品开发和制造正在摆脱“重磅炸弹”的概念，转向满足非常明确的患者群体需求。与此同时，工艺效率和工艺经济性正在变得空前重要。新技术层出不穷，带来了全新机遇和颠覆传统制药生产概念的可能。

• 3D打印是一项极具吸引力的技术，可实现个性化和按需制造、灵活的药物释放性能和最终剂型、数字化和自动化配制。
• API自身特性会影响制造工艺和最终制剂性能。可通过颗粒均质化平台技术解决不稳定的多晶型问题，提升API流动性、可压缩性和颗粒均质性，实现可靠的制剂和更高效的压片工艺。
• 传统批量生产方式虽然已在制药行业非常成熟，但自身的若干缺点也限制了工艺效率。在速度和工艺经济性至关重要的当下，连续性生产可能是更有效的固体剂型生产方法。
• 我们全新的AI工具可筛选广泛的化学空间，以预测API共结晶的最佳共晶体，促进药物快速开发。

片剂包衣具有许多优点，在固体制剂中占据重要地位。这一方法可以改善药品外观、掩盖令人不快的颜色或味道、与其他药品区分、防止片芯受潮、改变释放行为并提高适口性。开发包衣配方和工艺以确保最佳性能，需要渊博的专业知识。此外，包衣成分选择也很关键，必须兼顾材料特性和最新法规动态。

• 固定制剂包衣方法可高效保护API高效免受环境影响并改善剂型外观。以聚乙烯醇为例，作为一种成膜聚合物，它可提供有效的氧气和湿气隔绝屏障，使药物制剂具有良好的稳定性。
• 二氧化钛(TiO₂)广泛用作片剂包衣中的着色剂，可确保不同批次具有均一的白色外观，同时提升了药品的美观度和患者依从性。二氧化钛纳米粒子的毒理学问题以及欧盟明令禁止在食品和营养补充剂中使用，使人们越发关注其在药品中的适宜替代品。目前以开发出可行的二氧化钛替代品 ，既可提高薄膜包衣的不透明度，又可降低未来的法规监管风险。

压制片剂制剂虽是使用最广泛的口服固体剂型之一，但自身工艺具有一定的难度，可供使用的生产方法不多。制剂设计师在开发制剂过程中根据具体API和最终制剂要求选择最优技术时，可享受到更大的灵活性。了解直接压片、湿法制粒和干法制粒等片剂生产常用技术以及各自的优缺点。

• 颗粒级甘露醇填充剂辅料有利的理化特性让生产工艺具有了灵活选择——甚至可应对更具挑战性的固体剂型制剂（如高低剂量及微粉化API）。
• 干法制粒工艺的压片性能很大程度取决于所使用的辅料类型。许多市售甘露醇类型适合干法制粒，包括喷雾干燥、颗粒和结晶甘露醇牌号。探索甘露醇类型范围及描述其间差异的研究案例。 
• 相对于湿法制粒，直接压片工艺更为省时、步骤更少，还非常适合敏感API。使用功能性辅料有助于克服粒径差异和高/低剂量浓度相关的直接压片潜在制约因素，避免出现分层及影响成分均匀性。

随着开发管线中API水溶性差的问题日益增多，如何提高溶解性成为了药物制剂开发的一大难题。有一系列方法可以提高水溶性，但必须结合API和具体制剂要求进行评估——对于水溶性差的API，并无普适的解决方案。溶解性增强策略通常基于API在生物制药分类系统 (BCS) 或最新的成药性评价系统 (DCS) 中的分类，为不同API提供量身定制改善方法。

• 可使用成盐、共晶和纳米研磨等不同API 加工方法，改变和改善固体API的理化性质。这些方法可改善API的许多特性，包括溶解性、加工性能、物理和化学稳定性以及安全性。
• 口服制剂需要API溶解才能在体内充分吸收。如果API在胃肠道中溶解不充分，就无法进入体内循环，发挥不出预期的生理作用。配制时可以使用多种方法增强溶解性，包括不同的固体分散技术。
  
  
  • 热熔挤出 (HME)工艺在加热的挤出机螺杆内混合融解API，在聚合物药物载体中形成固体分散体。
    
  • 介孔二氧化硅等无机药物载体可吸附API形成固体分散体，通常可以更易溶解的无定形状态存在。
    
  • 喷雾干燥法通过快速蒸发API溶液溶剂形成固体分散体。
  • 溶出增强剂可用于改善溶出速率受限的API的性能。
  • 用亲水性辅料代替疏水性辅料，是提高制剂溶解度和溶出性能的另一方法。
  • 此外，葡甲胺不仅在盐类中用作反离子，也可用作功能性辅料以提高API溶解性，改善API稳定性并调节pH值。

药物制剂存在许多影响API稳定性的因素。API稳定性下降会导致保质期缩短、药效降低，极端情况下甚至可能危及患者健康。在开发制剂或处理不稳定性因素时，必须考虑以下几种：API 对光、热或湿度等环境因素是否敏感？API 是否容易因常见辅料杂质（如过氧化物或还原糖）而变得不稳定？API 是否与所选制剂方法不兼容？

• 在片芯、胶囊和药囊中使用正确的辅料有助于防止 API 因还原糖和过氧化物杂质、制粒工艺中温度或水分引起的不稳定性以及吸潮制剂成分引发的不稳定性而发生褐变。

控释可确保口服固体制剂的药物性能和治疗需求一致。缓释的优势包括可减少给药频率，提高患者便利性和依从性。在许多情况下，需要API维持长效作用。药品生产商在选择缓释制剂辅料时要求兼具可靠性和一致性，且释放动力学不受 pH 值等外部条件影响。

• 基质系统因配制工艺简单直接而广泛用于控制药物释放。与包衣层速率控制相比，基质制剂的剂量倾泻和副作用风险通常更低。一种基于聚乙烯醇 (PVA) 的新型功能性辅料可在较长的释放周期内提供一致的药物缓释效果并拥有良好的压缩性，非常适合直接压片工艺。其完全合成成分有利于实现严格的性质控制和可靠的批间性能，支持“质量源于设计(QbD)”方法。

口崩片 (ODT) 方便快捷。这些药片设在吞咽前在口中快速溶解，无需水服。

• 选择适合 ODT 的辅料对于确保低压缩力下生产坚固片剂及快速崩解和溶解非常重要。 

吸入式给药是富有吸引力的非侵入性给药方法，可满足起效快、副作用极小和生物利用度好等给药要求。但由于剂量小、颗粒细，准确控制干粉吸入(DPI)制剂剂量较为棘手，

• 为此往往需要混合固体辅料载体来提高药物稳定性、改善剂量控制并防止颗粒物粘结。目前，DPI 制剂的大多数粉末混合物均以乳糖一水合物作为辅料载体，这可能导致乳糖（还原糖）与 API 可能发生相互作用，患者乳糖不耐受以及辅料含有动物来源成分等问题。基于甘露醇的DPI辅料可能有助于克服乳糖类吸入制剂的缺点。