组胺受体

组胺作为一种生物胺在多种病理生理条件中起着重要的作用。在外周组织中，组胺主要储存在肥大细胞和嗜碱性粒细胞中。在过敏性疾病中，组胺从这些细胞中释放出来，并导致皮肤和呼吸道过敏性疾病中的几种常见症状。在胃粘膜中，胃泌素诱导的组胺释放通过刺激壁细胞分泌胃酸而发挥重要的生理作用。在CNS中，组胺在特定神经元中合成，这些神经元定位于下丘脑后部的结节乳头体核中。这些神经元投射到所有主要的大脑区域，并参与各种重要的生理功能，包括睡眠-觉醒周期的调节、食物摄入、心血管控制、下丘脑垂体肾上腺轴（HPA轴）的调节、学习以及记忆。

组胺通过至少四种不同的受体亚型发挥其作用。分子生物学方法已经表明，所有组胺受体都属于G蛋白偶联受体的大家族。 编码H₃受体的基因最近才被克隆。与H₁和H₂受体的基因相反，H₃受体的基因含有内含子序列，导致在内含子的可变剪接后，多种H₃受体亚型被鉴定出来。这些亚型表现出不同的表达模式和信号转导机制。利用H₃受体序列，在“计算机模拟”中人们又鉴定出新的组胺(H₄)受体。该受体显示出与H₃受体最强的同源性，并且能够以高亲和力识别组胺。

H₁受体主要与G_q/11偶联，从而刺激磷脂酶C，而H₂受体与G_s相互作用以激活腺苷酸环化酶。组胺H₃和H₄受体能够与G_i蛋白偶联以抑制腺苷酸环化酶，并刺激MAPK。

许多针对H₁和H₂受体的强效和选择性拮抗剂已经作为有效的抗过敏或抗溃疡药物而研发。目前，选择性激动剂也可用作药理学工具。 H₃受体最初被称作自身受体，能够抑制组胺从脑中的组胺能神经元释放。最近，研究表明这种抑制作用源自H₃受体的固有活性。有证据表明H₃受体能够调节外周和中枢神经系统中几种重要神经递质（例如乙酰胆碱、多巴胺、GABA、去甲肾上腺素、血清素）的释放。针对H₃受体的高效和选择性激动剂和拮抗剂已经问世。这些配体能够成为有用的药理学工具，目前研究人员正在评估其在过敏、炎症性疾病、注意力缺陷多动障碍、阿尔茨海默病和肥胖症中的临床潜力。

H₄受体在外周血白细胞和肠组织中高度表达，使得该受体成为过敏性和炎性疾病中潜在的相关靶标。该受体对几种H₃受体配体（激动剂和拮抗剂）均显示出高亲和力，但对选择性拮抗剂和激动剂已进行了描述。

由于许多有效的亚型选择性配体可用于组胺受体亚型，因此良好的放射性配体也易于获得。 对于H₁受体，尽管[³H]-美吡啶与细胞色素P450同工酶的结合可能掩盖H₁受体结合，但其已成功用于许多制剂中。对于H₂受体，拮抗剂[¹²⁵I]-碘氨基庚啶最近作为高亲和力放射性配体而研发。对于H₁受体，目前还缺乏相应的激动剂放射性配体。然而，目前已有激动剂和拮抗剂放射性配体可用于H₃受体。最初，激动剂N^α-甲基组胺和(R)-α-甲基-组胺被开发为氚标记的放射性配体。两种配体均显示出与H₃受体的高亲和力标记，并且几乎没有非特异性结合。碘代环氧乙烷最初被描述为拮抗剂，然而其在一些H₃受体模型中却部分充当激动剂。因此，碘化配体[¹²⁵I]-碘代环氧乙烷也可用作激动剂放射性配体。同时，[¹²⁵I]-碘苯丙酸、[³H]-GR168320、[³H]-氯苯丙酸都可用作_H3受体拮抗剂放射性配体。对于H₄受体，[³H]-组胺或[³H]-JNJ7777120可分别用作激动剂或拮抗剂放射性标记物。

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表，请参阅下面的 “类似产品”部分。

脚注

a) 豚鼠回肠是H₁受体的标准测定系统，2 -（（3-三氟甲基）苯基）组胺和N-methylhistaprodifen是豚鼠回肠中的完全激动剂。在其他系统中，如许多组胺能激动剂之类的化合物，可以作为部分激动剂，例如，作用于H₂受体上的英普咪定和dimaprit。

b) 在体外，clobenpropit是目前已知的最有效的H₃受体拮抗剂之一（pA2 = 9.9）。它还显示出部分H₄激动剂活性。

c) Ciproxifan表现出良好的CNS渗透性，并且体内效力比clobenpropit高100倍。它对人H₃受体的活性比大鼠H₃受体低100倍，并且与人α2受体的活性相同。