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肝醣合成酶激酶3 (GSK-3)概述

肝醣合成酶激酶3 (GSK-3)是一种高度保守的蛋白激酶家族。在人体内，两个基因对两种不同但密切相关的GSK-3形式进行编码，分别称之为GSK-3α和GSK-3β。它们在其催化结构域内具有84％的整体同一性以及98％的同一性，而两者之间的主要差异来自GSK-3α N末端结构域中额外的富含Gly的延伸。然而，GSK-3β敲除的胚胎致死表型证明它们在功能上是不可互换的。GSK-3β2是脑中表达的GSK-3ββ的可变剪接变体。

GSK-3β已经用各种配体实现结晶。它的整体形状由所有激酶共享，并且包括主要由β折叠形成的小的N-末端叶以及大的由α螺旋形成所必需的大的C-末端叶所组成。ATP结合口袋位于两个叶片之间。Arg96、Arg180和Lys205形成小口袋，而在这里启动底物的磷酸基团和假底物会发生结合。

GSK-3α/β可受Ser21/9（抑制性）和Tyr279/216（激活性）上的磷酸化调节。GSK-3的磷酸-Ser21/9 N-末端结构域可充当阻断底物进入催化位点的假底物。含有未磷酸化的Tyr279/216的T-环结构域也被认为可阻止底物进入催化位点以及Tyr的磷酸化来解除这种抑制。GSK-3也会因为与其他蛋白质的相互作用而被调节。Axin和早老素充当对接蛋白，实现底物与启发激酶相互作用。底物也确实需要通过位于GSK-3磷酸化位点C-末端的残基上的另一种激酶而实现启动磷酸化。GSK-3的底物识别位点是-S-X-X-X-Sp-，其中Sp是引发预磷酸化的Ser。GSK-3β主要是一种细胞质激酶，但它也存在于细胞核和线粒体中。FRAT-1可促进GSK-3β的核外流。LANA是一种卡波西病毒蛋白，可以隔离细胞核中的GSK-3β。

GSK-3在Wnt信号通路中可起主要作用。当Wnt通路受到刺激时，GSK-3会被灭活，而β-catenin会在细胞核中发生累积，并与一种可调节多种基因的转录因子TCF/LEF发生结合。GSK-3可磷酸化细胞周期调节因子β- catenin、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、p21CIP1以及c-Myc，导致其泛素依赖性被破坏。在没有胰岛素的情况下，激活的GSK-3发生磷酸化并使糖原合成酶和eIF2B失活。胰岛素与其质膜受体的结合可活化PKB/AKT，从而导致GSK-3的磷酸化和失活。因此，糖原合成酶和eIF2B被激活，并刺激糖原和蛋白质的合成。GSK-3在神经元细胞中发挥着促进凋亡的功能。相反，如大量可导致早期胚胎GSK-3β敲除小鼠死亡的TNFα诱导肝细胞凋亡所证明的，GSK-3对于细胞存活也是必需的。GSK-3的激活/失活或空间分布在发育过程中发挥着重要作用（极性测定）。最终，GSK-3和CK1调节着果蝇和哺乳动物的生物钟。

五组数据共同刺激了对GSK-3药理学抑制剂的研究：（i）锂的情绪稳定特性，即所述的第一种GSK-3抑制剂;（ii）GSK-3抑制剂的胰岛素模拟特性;（iii）GSK-3与早老素-1的相互作用，GSK-3依赖性淀粉样蛋白-β生成和阿尔茨海默病中异常的tau磷酸化;（iv）GSK-3参与神经细胞死亡和GSK-3抑制剂在各种损伤后提供的神经保护作用;（v）GSK-3抑制剂在不存在补料细胞的情况下维持胚胎干细胞的多能性。已经有超过30种GSK-3抑制剂被鉴定出，其中7种已经与GSK-3β共结晶，所有这些都定位在酶的ATP结合口袋内。因此，对于GSK-3抑制剂的评估是建立在阿尔茨海默病和其他神经变性疾病、双相情感障碍、糖尿病和由单细胞寄生虫引起的疾病中的。

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表，请参阅下面的 “类似产品”部分。

缩写：

SB 216763：3-（2,4-二氯苯基）-4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）-1H-吡咯-2,5-二酮
SB 415286：3-[（3-氯-4-羟基苯基）氨基] -4-（2-硝基苯基）-1H-吡咯-2,5-二酮

类似产品

参考文献

S. A, R.H. B, G. A. 2011. The Possible Involvement of Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) in Diabetes, Cancer and Central Nervous System Diseases. CPD. 17(22):2264-2277. https://doi.org/10.2174/138161211797052484

Bertrand J, Thieffine S, Vulpetti A, Cristiani C, Valsasina B, Knapp S, Kalisz H, Flocco M. 2003. Structural Characterization of the GSK-3? Active Site Using Selective and Non-selective ATP-mimetic Inhibitors. Journal of Molecular Biology. 333(2):393-407. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2003.08.031

Cohen P, Goedert M. 2004. GSK3 inhibitors: development and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov. 3(6):479-487. https://doi.org/10.1038/nrd1415

Dajani R, Fraser E, Roe S, Young N, Good V, Dale TC, Pearl LH. 2001. Crystal Structure of Glycogen Synthase Kinase 3?. Cell. 105(6):721-732. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(01)00374-9

Doble BW. 2003. GSK-3: tricks of the trade for a multi-tasking kinase. 116(7):1175-1186. https://doi.org/10.1242/jcs.00384

Droucheau E, Primot A, Thomas V, Mattei D, Knockaert M, Richardson C, Sallicandro P, Alano P, Jafarshad A, Barrate B, et al. 2004. Erratum to: ?Plasmodium falciparum glycogen synthase kinase-3: molecular model, expression, intracellular localisation and selective inhibitors? [Biochim. Biophys. Acta 1697 (2004) 181?196]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1700(1):139-140. https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2004.04.005

Gao C, Hölscher C, Liu Y, Li L. 2012. GSK3: a key target for the development of novel treatments for type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease. 23(1):1-11. https://doi.org/10.1515/rns.2011.061

Gould TD, Zarate CA, Manji HK. 2004. Glycogen Synthase Kinase-3. J. Clin. Psychiatry. 65(1):10-21. https://doi.org/10.4088/jcp.v65n0103

Hur E, Zhou F. 2010. GSK3 signalling in neural development. Nat Rev Neurosci. 11(8):539-551. https://doi.org/10.1038/nrn2870

10.

Jope RS. 2003. Lithium and GSK-3: one inhibitor, two inhibitory actions, multiple outcomes. Trends in Pharmacological Sciences. 24(9):441-443. https://doi.org/10.1016/s0165-6147(03)00206-2

11.

Klein PS, Melton DA. 1996. A molecular mechanism for the effect of lithium on development.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 93(16):8455-8459. https://doi.org/10.1073/pnas.93.16.8455

12.

Leclerc S, Garnier M, Hoessel R, Marko D, Bibb JA, Snyder GL, Greengard P, Biernat J, Wu Y, Mandelkow E, et al. 2001. Indirubins Inhibit Glycogen Synthase Kinase-3? and CDK5/P25, Two Protein Kinases Involved in Abnormal Tau Phosphorylation in Alzheimer's Disease. J. Biol. Chem.. 276(1):251-260. https://doi.org/10.1074/jbc.m002466200

13.

MEIJER L, FLAJOLET M, GREENGARD P. 2004. Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinase 3. Trends in Pharmacological Sciences. 25(9):471-480. https://doi.org/10.1016/j.tips.2004.07.006

14.

Palomo V, I. Perez D, Gil C, Martinez A. 2011. The Potential Role of Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibitors as Amyotrophic Lateral Sclerosis Pharmacological Therapy. CMC. 18(20):3028-3034. https://doi.org/10.2174/092986711796391697

15.

Phiel CJ, Wilson CA, Lee VM, Klein PS. 2003. GSK-3? regulates production of Alzheimer's disease amyloid-? peptides. Nature. 423(6938):435-439. https://doi.org/10.1038/nature01640

16.

Phukan S, Babu V, Kannoji A, Hariharan R, Balaji V. 2010. GSK3?: role in therapeutic landscape and development of modulators. 160(1):1-19. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.00661.x

17.

Rayasam GV, Tulasi VK, Sodhi R, Davis JA, Ray A. Glycogen synthase kinase 3: more than a namesake. 156(6):885-898. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2008.00085.x

18.

Sato N, Meijer L, Skaltsounis L, Greengard P, Brivanlou AH. 2004. Maintenance of pluripotency in human and mouse embryonic stem cells through activation of Wnt signaling by a pharmacological GSK-3-specific inhibitor. Nat Med. 10(1):55-63. https://doi.org/10.1038/nm979

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