许多癌细胞中的谷氨酰胺代谢失调

增殖活性细胞需要碳源和氮源来合成大分子。尽管大部分肿瘤细胞利用有氧糖酵解途径并将代谢物从线粒体氧化磷酸化中分流出来，但许多肿瘤细胞表现出线粒体活性增加。在这些细胞中，谷氨酰胺摄取量大幅提高，远远超过细胞的代谢需求。大部分谷氨酰胺被低效利用，并以乳酸、氨或丙氨酸的形式从细胞中分泌出来，这与许多癌细胞对葡萄糖的低效代谢有许多相似之处。¹谷氨酰胺被细胞用于满足生物能量和生物合成的需求。谷氨酰胺可用作蛋白质合成氨基酸、碳源或细胞中多种重要生物合成反应的主要氮供体。被细胞吸收后，大部分谷氨酰胺会被线粒体谷氨酰胺酶转化为谷氨酸——这种酶的水平在肿瘤细胞和肿瘤细胞系中通常上调。^2,3谷氨酰胺酶是人类 B 淋巴肿瘤细胞系和 PC3 前列腺癌细胞增殖所必需的，证明靶向此途径是一种可行的治疗方案。^4,5谷氨酰胺和谷氨酸都有助于合成代谢；谷氨酰胺为核苷酸和己糖胺的合成提供氮，而谷氨酸为许多非必需氨基酸的合成提供氮供体。谷氨酸可用于支持 NADPH 生产或转化为代谢中间体丙酮酸和 α-酮戊二酸。

现在人们充分认识到，许多促进肿瘤发生的信号通路也会重新编程谷氨酰胺代谢，并且许多细胞存在对谷氨酰胺的的绝对依赖，即所谓的谷氨酰胺成瘾。⁶驱动增强谷氨酰胺代谢的最明确的癌基因是C-Myc。许多癌症表现出转录因子 MYC 表达升高，而 MYC 参与调控许多涉及能量代谢、线粒体生物发生和细胞周期调控的基因。⁴在一项诱导型C-Myc转基因研究中，C-Myc诱导表达了许多关键谷氨酰胺代谢蛋白，包括谷氨酰胺转运蛋白和谷氨酰胺酶。⁷

许多细胞对有氧糖酵解的依赖导致进入三羧酸 (TCA) 循环的丙酮酸量减少——因为丙酮酸上游的代谢物进入其他生物合成途径，丙酮酸转化为乳酸。由于 TCA 循环期间产生的代谢物是合成脂质、非必需氨基酸和核苷酸所必需的，因此活跃分裂的细胞需要一种机制来补充该循环。许多癌细胞依靠谷氨酰胺回补来补充 TCA 循环。谷氨酰胺在转氨酶或谷氨酸脱氢酶的作用下转化为 α-酮戊二酸，从而进入 TCA 循环。²TCA 循环产生的苹果酸和柠檬酸随后可用于后续生物合成途径。