Sigma-Aldrich 关于疯牛病风险评估的原产地证明政策的说明

（注：本文根据Sigma-Aldrich英文文档编译，请点击这里阅读原始英文资料。）

关于本政策与本FAQ的目的

本政策旨在提供与Sigma-Aldrich产品，特别是动物来源产品，在原产地追溯性方面的相关信息与指南。

政策声明

Sigma-Aldrich将产品产地的可追溯性视为来自客户的一项重要要求，因此，我们会主动要求我们的供应商出具用于生产产品的原材料以及其所代理销售的成品的来源及加工信息。这些信息被收录于原产地证明文件中，您可以从我们的网站sigmaaldrich.cn找到这些信息，或者通过我们的技术支持或当地销售代表获取。

Sigma-Aldrich原产地证明提供了该批次产品的来源信息，客户可以根据这些信息，针对自己特定的用途，评估TSE/BSE（传染性海绵脑病/疯牛病，下同）的风险。

对于产品目录中提供的大多数产品，我们没有进行过验证其完全不含TSE/BSE的分析。从科学上说，要确认一种产品“完全不含TSE/BSE”是不可能的，因此Sigma-Aldrich无法保证且声明其产品完全不含有TSE/BSE相关的物质，但是我们将提供相关数据，使客户在将我们的产品用于其生产过程中时，能够据此评估并最小化其风险。

如果Sigma-Aldrich对于某种自行生产的产品拥有欧洲药典适用性证书（CEP），则其CEP注册编号将被收录于原产地证明中。如果Sigma-Aldrich的供应商对于Sigma-Aldrich向其采购的产品拥有CEP，根据其信息可从www.edqm.org查到合法的第三方CEP注册编号。供应商的编号将不会被收录在Sigma-Aldrich出具的原产地证明文件中。

为了满足客户的需求，我们将不遗余力地运用从各种可能的手段收集原产地证明中所需的信息。我们也希望有TSE监管需求的客户能够在购买产品前1年之内与我们联系，以增加我们获取所需信息的机会。

（Sigma-Aldrich质量与法规管理部，2005年8月3日）

为什么TSE/BSE需要特别重视？

TSE/BSE是一种由朊病毒（PrPsc）所导致的神经组织退化疾病。朊病毒（PrPsc）是一种不含DNA或RNA的感染性蛋白质，其前体物质是一种存在于所有动物物种（包括人类）中的非感染性蛋白质。目前我们还不太了解朊病毒的传播方式（单一物种内传播或跨物种传播），因此如何最大限度地避免朊病毒的传播，尤其是避免通过药品传播是我们主要关心的问题。

朊病毒（PrPsc）的背景资料

• 朊病毒是一种化合物，类似内毒素。
• 朊病毒不是活的生物体。
• 朊病毒的存在难以通过诊断测试检出（目前可用的检测方法非常有限，只能用于在特殊的实验室环境中对实际组织样本进行检测，无法对经过提纯的最终产品，比如酶，进行检测）。
• 朊病毒对物体表面有极强的附着力，因此很难清除它们，它们会在处理过程中被转移并重新附着到其他的物体表面上。
• 朊病毒对蛋白酶、某些化学试剂以及热变性都具有抗性。

怎样才能使风险最小化？

风险评估被认为是一种可接受的使PrPsc含量最小化的手段。根据EMEA/410/01，“……对于通过医药产品途径传播动物TSE的风险管理手段仅代表可尽量减小其风险，而并非完全消除其风险。因此，监管制度应基于有效的风险评估，并考虑各种可能相关的因素……”。

• 原料采购
  • 从被认为风险最小的国家和地区采购动物（指属于欧盟地域性疯牛病风险评估1级，即GBR I的国家和地区）。
  • 某些组织风险较高（如脑、脊髓），而某些组织则风险较低（如乳汁、皮毛）。
• 生产过程
  • 在生产过程中不使用任何源于动物或人的物质（包括原材料、试剂以及对设备的污染）。
  • 严格控制的专用生产线和设备，在屠宰时避免穿刺脑部。

Sigma-Aldrich在帮助进行风险管理方面所做出的努力

1. 收集溯源和加工信息

   对于Sigma-Aldrich目录产品，我们会从我们的供应商以及自己的生产工厂收集信息，据此提供经过验证的来源及生产加工信息。这些信息都以产品批次为单位，被收录于Sigma-Aldrich原产地证明文件中，包括但不限于以下信息：

   • 该产品是否为化学合成、生物来源制品（如动物、植物、人类）或者来源于非生物的天然物质？
   • 在该产品的生产和包装过程中是否只使用化学合成物质？
   • 如果该产品是生物制品或在生产过程中使用了生物来源的物质，则会提供：
     • 种属（如牛、猪）
     • 组织（如脑、肺、血液）
     • 动物原产国家以及进行组织采集的国家
     • 饲养及屠宰方法
   • 控制交叉污染的方法（如专用设备、严格的清洁和消毒步骤）
   • 质量控制体系（如ISO、cGMP）

2. 生产过程

   对于自行生产的产品，如果该产品是动物来源或加工过程中使用了动物来源物质，在相应的工厂会有专门用于控制风险的措施，这些针对产品/批次的措施会被收录于原产地证明中，包括但不限于以下信息：

   • 尽量从低风险的GBR I级国家和地区采购动物组织（如新西兰）。
   • 尽量在生产过程中避免使用人或动物来源的物质。
   • 尽量使用专用设备或隔离区域及生产线。
   • 对于非专用设备，通过实施清洁和消毒步骤来避免交叉污染。
     • 使用1N浓度氢氧化钠溶液处理至少1小时（根据世界卫生组织的建议）。
     • 使用至少1.6%浓度的CIP-100（Steris公司产品）腐蚀性洗涤剂以43℃以上处理至少15分钟（Fichet, G.等著《用于对朊病毒污染的医疗设备去除感染的新方法》，2004）。

3. 对于少数特定的产品，Sigma-Aldrich拥有针对TSE风险的欧洲药典适用性证书

   适用性证书（CEP）的目的

   CEP被欧洲药典公约的34个成员国以及整个欧盟所认可，除此以外的其他一些国家也认可CEP。CEP可以被药品厂商在其产品上市申请中用于说明该物质符合欧洲药典以及方向性2001/83/EC和2001/82/EC的规定。

   CEP包括哪些步骤？

   欧洲药品质量管理局（EQDM）要求申请者提供完整的文档以说明该物质的生产方法和其所伴随的杂质、原产国、动物组织类型以及质量证明，以验证其对欧洲药典的引用。提交的文档将遵循严格保密的流程进行处理，并由签署保密协议的具有公正性的独立专家对其进行评估。

   谁必须遵循这些步骤？

   生产商（或其合法代表），无论其位于哪个国家，如果采用化学合成、提取或发酵等方式进行生产，或者生产伴有TSE风险的物质，都应遵循这些步骤。任何伴有TSE风险物质的供应商，如果其产品被用于生产或制备医药产品，都可以申请该证书，以评估其依据通用文献对降低TSE风险所采取的措施。该证书可以被医药产品厂商用于在其产品上市批文中说明其符合方向性2001/83/ED和2001/82/ED的规定。

   Sigma-Aldrich目前有哪些产品经过EDQM的注册？

   • 我们拥有针对46种产品的31个CEP，比如酶和血清（参考：www.edqm.org）。
   • Sigma-Aldrich以及SAFC-JRH Biosciences品牌。
   • 详情请咨询您当地的Sigma-Aldrich销售代表。

   Sigma-Aldrich会为哪些产品向EDQM提交申请CEP的文档？

   • 对于大部分目录产品，我们不考虑提出申请。
   • 如果某种产品因其来源可能伴随较高的潜在TSE风险，比如来源于A类（高感染性）牛组织，Sigma-Aldrich会综合考虑订购该产品的客户在业务上的需求以及监管要求，向EDQM提出CEP的申请。详情请咨询您当地的Sigma-Aldrich销售代表。

   为什么Sigma-Aldrich不向EDQM注册更多的产品？

   • 我们的大部分产品都是仅供科学研究用途。
   • 费用昂贵：初次申请、每次修订以及更新都需要费用。
   • 文档繁琐：包括产品规格说明、书面分析方法、标准生产流程、杂质、灭活步骤、清洁/消毒过程、检验、专用设备等等。
   • 申请周期长：平均需要20个月，而且需要对变化进行持续监控（原材料、工厂、生产流程）。
   • 如果文献经过了修订，则所有与之相关的产品也必须被重新审核以确定其是否符合新的规定。

有些产品宣称“不含动物成分”，这是如何定义的？

对于动物来源物质，主要的担心是传染性海绵脑病（TSE）和病毒污染。Sigma-Aldrich生产的产品如果标有“不含动物成分”，则表明在原材料及生产过程不使用任何直接来源于牛或其他动物的组织（对于通过发酵生产的第一级原料，如果培养液中不含高感染性组织，如脑、脊髓、眼球等，也可被归类为非动物来源）。这个定义适用于产品生产的各个方面。

根据定义，第二级原料一定是非动物来源的，但用于生产第二级原料的第三级原料有可能来源于低风险的动物成分（欧洲药品管理局IV类或世界卫生组织C类）。

基于欧洲药品管理局和世界卫生组织的态度，Sigma-Aldrich将不含动物成分的定义扩展到包括“不具可检测的感染性”的第三级原料，如C类动物组织。

我们认为，由于用于生产的原材料都不是直接来源于牛或其他动物组织，且第二级或第三级原料都是来源于化学合成物质、IV类/C类动物组织或者与TSE无关的动物物种（如猪、鸟类），因此Sigma-Aldrich标明“不含动物成分”的产品传播TSE因子的风险微乎其微。

相关名词解释

• 动物：指直接来源于动物的成分，不包括在生产过程中用动物成份作为营养物质或将动物成份用于酶促反应所制得的成份。
• 不含动物成分：请参见上文中的定义。
• 生物制品：来源于动物、植物、人类或者微生物的制品。
• 牛海绵脑病（BSE）：牛的传染性海绵脑病，这种疾病俗称“疯牛病”。
• 原产地证明（C of O）：Sigma-Aldrich为每个批次的产品提供一份文档以提供原材料的原产地信息。如果使用了生物原料，会提供更加详细的信息（如种属、组织、原产国以及详细加工过程）。
• 欧洲药典适用性证书（CEP）：该证书由欧洲药品质量管理局审批并颁发给产品制造商，也包括生产最终成品的工厂。该证书必须每隔五年，或者在产品生产流程发生重大变化时进行更新。原材料和产品的原产国，以及所使用的动物组织类型都会影响TSE的风险以及改变文献中的产品规格。参考网站：www.edqm.org
• 原产国：在生产该批次最终成品过程中所使用的初级生物原材料的来源国家。该信息会被收录在原产地证明中。
• 原产国（生产）：生产该批次最终成品的国家。该信息会被标注于成品包装的标签上，用于进出口目的。
• 克雅氏病（CJD）：人类的传染性海绵脑病，普通的克雅氏病是一种自然发生的疾病。
• 欧洲药品质量管理局（EDQM）：负责编纂欧洲药典参考文献，包括“关于最小化传染性动物海绵脑病通过人类及医药制品传播的风险”（5.2.8）。
• 发酵：利用活性或非活性的酶将复杂的有机化合物分解为相对简单的物质的一类化学反应。
• 地域性疯牛病风险评估（GBR）：该评估等级由欧洲科学指导委员会在欧洲食品安全局的监督下制定。被评为GBR I级表示那些国家和地区被认为是无BSE疫情的，而拥有最高BSE风险的国家则被评为BGR IV级。GBR I级国家有新西兰、澳大利亚等。美国最早被评为BGR II级，但在2003年12月发现一个病例之后被重新评为BGR III级。
• 天然物质：天然存在的非生物物质（如：盐、矿物、原油馏分）。注：请不要把这里的“天然”与食品添加剂中的“天然”定义混同。
• 植物：一类生物，通常没有感觉和主动的运动能力，成熟状态下拥有根、茎、叶等器官，有时候可能只有一个薄片，或者一组细胞，甚至是只有单个细胞。利用重组技术可以使植物能够代替一部分动物来源物质。
• 朊病毒（PrPsc）：一种感染性蛋白质，会导致一种被称为“传染性海绵脑病（TSE）”的一系列中枢神经系统病变。这种疾病在鹿身上被称为慢性消耗症，在羊身上被称为羊搔痒症，而在牛身上被称为疯牛病（BSE）。
• 化学合成：在产品生产的最终步骤使用化学合成方法（有机或无机）。
• 变种克雅氏病（vCJD）：一种人类的传染性海绵脑病，被认为是由于接触带有疯牛病风险的物质所导致的。